Bernadette (Terence Stamp), Mitzi (Hugo Weaving) e Felicia (Guy Pearce) sono i nomi d'arte di Ralph, Anthony "Tick" Belrose ed Adam Whitely, una transessuale e due drag queen che si esibiscono nei gay bar di Sydney. Dopo la morte del compagno di Bernadette, i tre partono alla volta del Casinò del quale la ex-moglie di Tick è direttore. Come mezzo di trasporto adottano un vecchio torpedone color lavanda che battezzano "Priscilla, la regina del deserto". Durante il viaggio attraverso l'outback australiano, un guasto al motore li fa fermare in mezzo al deserto dove il trio si allarga accogliendo anche Bob, un meccanico di larghe vedute che li aiuta a rimettere in sesto la sgangherata Priscilla. Arrivati a destinazione, si scopre che Tick ha un figlio di otto anni, Benjamin, che accetterà in modo sorprendentemente maturo il modo di essere del padre. Finito il ciclo di spettacoli, il bambino torna a Sidney col padre ed Adam, mentre Bernadette e Bob proveranno ad approfondire il loro rapporto sentimentale