In un futuro prossimo, la nanotecnologia ha fatto passi da gigante e consente al magnate della multinazionale Mars di vendere armi ai Governi e contemporaneamente fornire le tecnologie di difesa da quelle armi, controllando così di fatto il mercato. Duke entra in una divisione militare segreta, i G.I. Joe, per impedire che i Cobra, loro avversari, utilizzino quella tecnologia. Tra i nemici, però, c'è anche una sua ex (Sienna Miller), data per morta...