Il capitano Malcolm Reynolds (Nathan Fillion) e la sua piccola squadra di mercenari attraversa la galassia con la nave spaziale Serenity in cerca di ogni tipo di ingaggio purché sia ben pagato. Ma quando a bordo salgono il giovane dottor Simon Tam (Sean Maher) e sua sorella River (Summer Glau), una ragazza telepatica venuta a conoscenza di alcun segreti che nessuno avrebbe dovuto scoprire, l'equipaggio della Serenity deve iniziare una dura battaglia per la sopravvivenza…