La squadra dei G.I. Joe e' attirata in un'imboscata e praticamente decimata. Sopravvivono in pochissimi e il mandante della strage, che dovrebbe essere il Presidente degli Stati Uniti, e' in realta' Zartan, che ha preso il suo posto per aprire la strada verso la Casa Bianca ai Cobra, che hanno un piano per disarmare gli arsenali nucleari delle principali potenze mondiali e poi minacciarle con nuove armi di distruzione. Solo tre uomini hanno capito cosa sta succedendo e per mandare a monte il piano dovranno fare nuove alleanze con ex nemici e andare a trovare il "Joe" originale.