Robert Neville (Will Smith) girovaga solitario per una New York ormai spettrale, spopolata a causa di un virus che ne ha sterminato gli abitanti, trasformando i superstiti in una sorta di orrendi vampiri. Studiato per debellare il cancro, il batterio che ha causato tale cataclisma è sfuggito al controllo dei ricercatori. Robert ne sembra immune e per questo ha deciso di combattere e di cercare altri sopravvissuti che siano rimasti umani.