Due anni dopo che Ethan Hunt aveva catturato con successo Solomon Lane, i resti del Sindacato si sono riformati in un'altra organizzazione chiamata Apostles. Sotto la guida di un misterioso fondamentalista noto solo come John Lark, l'organizzazione sta progettando di acquisire tre nuclei di plutonio. Ethan e la sua squadra vengono inviati a Berlino per intercettarli, ma la missione fallisce quando Ethan salva Lutero e gli Apostoli scappano con il plutonio. Con l'aggiunta dell'agente della CIA August Walker nella squadra, Ethan e i suoi alleati devono ora trovare i nuclei di plutonio prima che sia troppo tardi.